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引用信息

文章：PEG-Lipid Interfacial Architecture Enables Zn²⁺-Dependent Redistribution of LNP-Mediated mRNA Expression Toward the Spleen.

期刊：Small（影响因子：11.8）

发表时间：2026年9月21日

作者：Shao B, Chen M, You C, et al.

作者单位：中国科学技术大学

使用产品：QuikCyto^® Mouse IgG(Total) ELISA kit (Quick Test) 和QuikCyto^® Mouse IgG1 ELISA kit (Quick Test)

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/smll.75877?msockid=01d28c2dd1f366042aa398ced09567b1

研究背景

mRNA-LNP疗法在疫苗和肿瘤免疫治疗中已展现出巨大潜力，但静脉给药后，传统LNP极易被肝脏截留，这限制了其在肝外组织（如脾脏）中的应用。脾脏是人体最大的次级淋巴器官，也是抗原呈递和免疫激活的核心场所。目前实现脾脏靶向的策略往往需要添加额外的带电脂质或使用非常规脂质配方，增加了制剂复杂性和转化难度。此外，PEG-脂质作为LNP的关键组分，其界面性质深刻影响着纳米颗粒与生物系统的相互作用。然而，传统的PEG-脂质是多分散形式(polydisperse)，包含复杂的分子量分布，很难精确归因其结构对靶向性的影响。

如何利用结构明确的PEG-脂质，并借助简单的金属离子，实现无需额外靶向配体的脾脏精准递送？作者研究团队通过调控PEG-脂质界面结构与锌离子组分，实现定向递送。

研究设计与材料合成

研究团队合成了结构单一、离散的DMA-PEG₁₆-OMe，然后选用传统对照常规多分散的DMA-PEG_2k-OMe，并筛选金属离子，在微流控混合前，向水相中加入不同浓度的二价金属离子（Zn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Cu²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺、Sr²⁺）。LNP配方采用ALC-0315 / DSPC / 胆固醇 / PEG-脂质。最终构建负载OVA mRNA的Zn@PEG₁₆-LNP，于第0和第5天进行免疫，并于第13天接种B16F10-OVA-luc细胞，后续评估OVA mRNA疫苗的预防性抗肿瘤免疫效果。

主要研究成果

1. Zn^²⁺驱动器官表达重分布及机制：在PEG₁₆体系中，加入Zn²⁺能产生最强烈的浓度依赖性“肝转脾”重分布。随着Zn²⁺浓度增加，肝脏的绝对表达量被显著抑制，而脾脏的绝对表达量在低中浓度下得以维持。这种此消彼长，最终提高了脾/肝表达比。

2. 改善胞内递送效率：Zn@PEG₁₆-LNPs增加了细胞对LNP的摄取，并显著增加了非溶酶体区域中的mRNA信号。透射电镜(TEM)显示，Zn²⁺的加入导致胞内囊泡膜出现局部不连续，提示囊泡膜完整性或转运途径发生了改变，从而提高了功能性mRNA的胞内递送效率。

3. 重塑蛋白冠富集ApoH：Zn²⁺的加入显著改变了PEG₁₆-LNP表面的血清蛋白冠。Zn@PEG₁₆-LNP表面富集了载脂蛋白H（ApoH），这与既往报道的脾脏向性蛋白冠特征一致。体外实验证实，预孵育ApoH可剂量依赖性增加细胞对LNP的摄取和转染效率。

4. 细胞靶向与抗肿瘤药效：Zn@PEG₁₆-LNPs 优先在脾脏的B细胞、巨噬细胞和树突状细胞中实现功能性转染，而在T细胞中表达极低。在B16F10-OVA肿瘤模型中，Zn@PEG₁₆-LNP疫苗显著延缓了肿瘤生长，提高了血清总IgG/IgG1水平，并诱导了更强的SIINFEKL特异性CD8+T细胞反应。此外，转录组学显示其诱导的炎症基因表达更低，且未引起小鼠肝脏功能的急性损伤（ALT、AST等指标正常）。

图1. DMA-PEG₁₆-OMe的分子设计以及Zn²⁺介导的LNP递送mRNA表达向脾脏重分布的研究框架。(a) DMA-PEG_2k-OMe和DMA-PEG₁₆-OMe的结构及其相应的质谱图。(b) 使用ALC-0315、DSPC、胆固醇、PEG-脂质、mRNA和金属离子，通过微流控混合组装LNP的示意图。(c) 与Zn@PEG₁₆-LNPs相关的纳米-生物相互作用示意图，包括蛋白吸附改变、ApoH相关的蛋白冠重塑、细胞摄取增强、胞内囊泡转运改变以及功能性mRNA递送。

结论与意义

PEG-脂质的界面结构是决定LNP能否响应Zn²⁺并发生器官表达重分布的关键。Zn²⁺的引入不仅改变了LNP的表面电荷，还通过重塑蛋白冠（富集ApoH）、改变胞内囊泡转运，成功将mRNA的表达从肝脏导向脾脏，并在脾脏抗原呈递细胞中实现高效翻译。提出了一种“精准PEG结构+金属离子”的极简配方策略，无需引入复杂的脂质或特异性靶向配体，即可实现高效的脾脏mRNA递送，大大降低了制剂开发的复杂性。证明了该体系能有效激发脾脏免疫细胞的抗原呈递能力，为mRNA肿瘤疫苗的载体设计提供了一种极具转化潜力的新思路。

该研究团队使用了欣博盛QuikCyto^® Mouse IgG (Total) 和IgG1 ELISA Kit ，检测治疗后小鼠血清中IgG和IgG1的含量，相关结果展示如下：

图2. ELISA检测小鼠血清总IgG和IgG1水平

引用文献：PEG-Lipid Interfacial Architecture Enables Zn²⁺-Dependent Redistribution of LNP-Mediated mRNA Expression Toward the Spleen. Small (2026): e75877. https://doi.org/10.1002/smll.75877

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