研究团队设计并合成了一种新型TADF光敏剂TA2O。其分子特点是将吸电子羰基与给电子氮原子整合进稠环体系（区别于传统给体-受体结构），多羰基结构赋予其较小的ΔEST（0.19 eV）和较大的自旋轨道耦合（SOC，2.96 cm⁻¹），从而加速ISC、高效产生活性氧（ROS）。TA2O亲脂性良好，在水分散体系中形成纳米聚集体（粒径约98 nm），聚集后荧光增强（~484 nm）且ROS产率显著提升（聚集诱导增强效应），固体态发射红移至546 nm并保留TADF特性。

主要研究结果

1. ROS生成与光物理性质： TA2O为I/II型双机制光敏剂——可产生大量超氧阴离子（•O₂⁻）和一定量单线态氧（¹O₂，量子产率26%）及羟基自由基（•OH）。热力学计算（Rehm–Weller方程，ΔG = −71.21 kJ/mol）证实I型电子转移在热力学上有利；其三线态能级（2.62 eV）远高于敏化¹O₂所需能量（~0.98 eV），支持II型途径。I型途径对氧依赖低，使TA2O在1% O₂低氧条件下仍保持显著光毒性。

2. 细胞水平机制： TA2O主要定位于内质网（ER），光照后引发细胞内强烈氧化应激。暗毒性极低，光照下对8种肿瘤细胞系（CT2A、MC38、AGS、HGC27、YTN16、U118MG、MKN28等）呈浓度依赖性杀伤。机制上，ROS诱导caspase-1/GSDME依赖性焦亡：Western blot证实caspase-1和GSDME剪切、产生成孔片段GSDME-N；caspase-1抑制剂VX765可显著挽救细胞死亡，证实焦亡是主要死亡方式。同时观察到典型ICD特征——ATP释放、钙网蛋白（CRT）膜外翻、HMGB1核外转位。

3. 免疫激活： 焦亡伴随的胞质dsDNA积累激活cGAS-STING通路（p-STING、p-TBK1、p-IRF3上调），STING抑制剂C176可降低胞质dsDNA和IFN-β水平，证实该通路的功能性参与。共培养实验显示，经TA2O光照处理的肿瘤细胞可显著促进骨髓来源树突状细胞（BMDC）成熟（MHC II⁺由63.4%升至73.4%）和M1型巨噬细胞极化。

4. 体内疗效： 在YTN16皮下移植瘤小鼠模型中，TA2O瘤内注射后肿瘤部位可滞留24小时以上。TA2O联合光照与抗PD-1单药均中度抑瘤，而联合治疗组肿瘤体积和重量显著低于各单药组。组织学（H&E、Ki67、TUNEL）证实联合组肿瘤损伤最严重。免疫荧光与流式分析表明，联合治疗显著增加肿瘤内CD45⁺免疫细胞、CD4⁺/CD8⁺ T细胞、IFN-γ⁺CD8⁺ T细胞、F4/80⁺巨噬细胞及CD11c⁺树突状细胞浸润，并上调TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18等炎症因子，实现肿瘤微环境的炎症重塑。主要脏器H&E染色未见明显病理改变，生物安全性良好。

图示. 光敏剂（TA2O）通过产生活性氧（ROS）同时诱导细胞焦亡并激活cGAS-STING通路，有效促进免疫浸润和肿瘤微环境的炎症重塑，并与抗PD-1治疗协同作用，以增强癌症免疫光疗的效果。