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引用信息

文章：Retinoic-Acid-Derived Ionizable Lipids Enable Spleen-Selective Antigen Expression for mRNA Cancer Vaccination.

期刊：Angewandte Chemie International Edition（影响因子：17.6）

发表时间：2026年8月12日

作者：Jiang K, Shao B, Li R, et al.

作者单位：中国科学技术大学

使用产品：QuikCyto® Mouse IgG(Total) ELISA kit (Quick Test) 和QuikCyto® Mouse IgG1 ELISA kit (Quick Test)

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.3823572?msockid=01d28c2dd1f366042aa398ced09567b1

研究背景

mRNA癌症疫苗的治疗效果，不仅取决于抗原产量的高低，更取决于抗原在特定组织（如脾脏）和特定细胞（抗原呈递细胞，APCs）中的精准表达。然而，传统的mRNA-LNP全身给药后，往往主要富集在肝脏。目前实现脾脏靶向的策略主要依赖于在配方中额外添加带电荷的辅助脂质（如18PA），但这会带来配方复杂性和潜在毒性。因此，能否仅通过改造可电离脂质本身的分子结构，就实现高效的脾脏靶向，同时避免过度激活炎症信号呢？

视黄酸（Retinoic Acid）具有刚性的共轭疏水骨架和易于化学修饰的羧基。作者研究团队以视黄酸作为疏水结构基序，设计了一系列新型可电离脂质（RAILs），试图探索脂质结构对器官靶向和胞内递送的影响。

研究设计与材料合成

研究团队通过调节2种分子骨架（ATX-c-RA和ATX-RA）、4种连接子和5种视黄酸衍生的疏水结构域，合成并构建了一个包含 40种视黄酸衍生可电离脂质（RAILs）文库。采用体外（DC2.4细胞）与体内（BALB/c小鼠）配对筛选，以萤火虫素酶（FLuc）mRNA为报告基因。筛选获得AT4-13CRA，同时对 RAIL的摩尔占比进行梯度摸索，33.3 mol%的RAIL配比可实现最高的脾脏 FLuc表达，被选定为后续研究的工作配方，将RAILs与DSPC、胆固醇、PEG-脂质通过微流控混合制备成mRNA-LNPs，并用于递送OVA mRNA。采用ELISA检测免疫后第14和第28天小鼠血清中的抗OVA IgG及IgG1水平，结合流式细胞术和B16F10OVA预防性肿瘤挑战模型，评价疫苗诱导的免疫应答及保护效果。

主要研究成果

1. AT4-13CRA脱颖而出：在40个候选分子中，AT4-13CRA LNP展现出最高的脾/肝表达比（约4.1），脾脏占据78.9%的检测信号。其脾脏表达量比传统18PA SORT LNP高出约15.1倍。

2. 双重胞内机制：与Dlin-MC3相比，AT4-13CRA的细胞总摄取量并未显著增加，但其溶酶体逃逸效率显著提升（mRNA滞留减少）；同时，转录组显示它诱导的 TNF-α/NF-κB炎症通路激活显著减弱。

3. 独特的蛋白冠特征：在血清中孵育后，AT4-13CRA表面吸附的蛋白冠富含免疫球蛋白重链和J链相关蛋白，显著区别于18PA SORT LNP富含载脂蛋白（ApoH）的特征。

4. 精准靶向脾脏免疫细胞：在Ai9报告小鼠中，AT4-13CRA主要在脾脏巨噬细胞和树突状细胞（DCs）中实现了功能性mRNA的翻译。

5. 强效的抗肿瘤免疫：在OVA疫苗模型中，AT4-13CRA显著扩增了抗原特异性CD8+ T细胞和IFN-γ+ T细胞，提高了IgG/IgG1抗体滴度。在B16F10-OVA黑色素瘤攻击实验中，该疫苗显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠生存期，且未观察到明显的肝肾毒性。

图1. 图示摘要：视黄酸衍生的可电离脂质通过核心LNP结构实现脾脏选择性的mRNA表达。AT4-13CRA可重塑血清蛋白冠，减少溶酶体对mRNA的滞留，促进其在脾脏巨噬细胞和树突状细胞中的功能性表达，并增强OVA mRNA疫苗接种效果，从而提供更好的抗肿瘤保护。

结论与意义

视黄酸衍生的可电离脂质AT4-13CRA，无需依赖额外的器官靶向脂质，即可通过促进溶酶体逃逸、抑制NF-κB炎症信号以及重塑血清蛋白冠，实现高效且低炎症的脾脏抗原呈递细胞特异性mRNA表达。为mRNA癌症疫苗提供了一种极具临床转化潜力的新型脾脏靶向LNP载体。证明了“通过改造脂质分子的疏水尾部结构（引入视黄酸骨架）”即可直接调控纳米颗粒的体内生物学命运（包括器官靶向和炎症调节），为未来核酸药物的LNP设计提供了一种更加化繁为简的新思路。

该研究团队使用了欣博盛QuikCyto® Mouse IgG (Total) 和IgG1 ELISA Kit ，检测治疗后小鼠血清中IgG和IgG1的含量，相关结果展示如下：

图2. ELISA检测第14天、第28天血清IgG与IgG1水平

引用文献：Retinoic-Acid-Derived Ionizable Lipids Enable Spleen-Selective Antigen Expression for mRNA Cancer Vaccination. Angewandte Chemie International Edition ( 65, no. 40 (2026): e3823572, https://doi.org/10.1002/anie.3823572

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