特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种进行性肺部疾病，可导致肺间质炎症、肺损伤，最终引发危及生命的并发症。在各种病理因素中，Smad4是参与IPF进程和恶化的关键分子。它介导Smad2/Smad3复合物的核转移，并启动纤维化促进基因的转录。因此，通过siRNAs抑制肺成纤维细胞中Smad的表达可能是治疗IPF的一种有前景的策略。在此，研究团队用阳离子脂质（即 DOTAP）设计了外泌体膜 (EM)，以装载针对Smad4的siRNA（DOTAP/siSmad4@EM），并研究了它们对肺成纤维细胞的特异性递送，以在小鼠肺部给药模型中治疗IPF。

作为参考纳米支架，研究团队还制备了未装饰的DOTAP/siSmad4复合物（lipoplex，由阳离子脂质DOTAP和siRNA组成）和siSmad4负载脂质纳米颗粒（DOTAP/siSmad4@lipo，由与DPPC-Chol脂质体融合的lipoplex组成）。结果表明，与两种参考纳米支架相比，DOTAP/siSmad4@EM在小鼠肺成纤维细胞（MLg2908）中表现出更高的细胞吸收率和基因沉默效率。此外，体内实验结果表明，DOTAP/siSmad4@EM能显著地下调Smad4的表达，提高抗纤维化效率。此外，DOTAP/siSmad4@EM还具有良好的生物相容性，支气管肺泡灌洗液中的细胞因子水平较低，肺部区域的促炎反应也较低。 综上所述，研究结果表明，通过肺部给药DOTAP/siSmad4@EM 异性抑制肺成纤维细胞中Smad4的表达是治疗IPF的一种很有前景的策略，它能够安全有效地将siRNA药物输送到靶向作用位点。

（图1：原理图）

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参考文献

Lu H, Liu X, Zhang M, et al. Pulmonary fibroblast-specific delivery of siRNA exploiting exosomes-based nanoscaffolds for IPF treatment[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024: 100929.

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