肠道菌群一直被认为是脓毒症发展的关键调节因素，但具体的作用并不清楚，通过调控肠道菌群治疗脓毒症的策略仍有待探索。近期，南方医科大学基础医学院陈鹏教授、姜勇教授团队、珠江医院周宏伟教授团队及中国科学技术大学段屹教授团队合作在Gut（IF=24.5）上发表题为“Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis”的研究，发现了一种提取自活嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila, AKK) 的新三肽RKH，可能作为一种新的内源性TLR4拮抗剂。在成功地将其疗效转化为临床实践后，RKH被证明能够作为一种新的潜在治疗方法来对抗致命性败血症。

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在该项研究中，研究团队使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse IL-1β and IL-6 ELISA kits, Porcine IL-1β and IL-6 ELISA kits，用于相关蛋白的含量检测。

研究详情

脓毒症的发病机制是复杂的，脓毒症诱导的全身促炎期（systemic proinflammatory phase）是器官衰竭导致病患死亡的关键驱动因素之一。嗜黏蛋白阿克曼菌 (Akkermansia muciniphila , AKK)被认为是一种功能性益生菌菌株，对许多疾病的进展具有有益作用；然而，AKK是否参与脓毒症的发病机制尚不清楚。

研究人员对假手术和盲肠结扎穿刺法（CLP）构建的脓毒症小鼠的粪便进行了2bRAD-M测序，以探索肠道微生物群与脓毒症发生和发展之间的潜在联系。与假手术组相比，CLP组的粪便中AKK丰度降低，荧光定量PCR检测相对丰度也验证了这一发现。与小鼠模型一致，脓毒症患者粪便样本的AKK丰度明显低于对照样本。将高AKK和低AKK两组人类粪便移植到受体小鼠中并进行CLP手术，高AKK组存活时间往往略高于接受低AKK组，表明AKK细菌至少在一定程度上发挥了保护作用。

为确定AKK对脓毒症的直接影响，研究团队评估了来自活AKK的培养上清液，发现自活AKK的培养上清液可以减轻脓毒症引起的器官损伤和致死性，这一发现表明活的AKK可能通过产生保护性物质，在小鼠模型中有效地缓解了致命性脓毒症。通过代谢组学分析，团队发现活AKK产生新型的三肽Arg-Lys-His（RKH）。靶向验证揭示RKH在活AKK培养基显著高表达，且在脓毒症病人中RKH含量显著下降。

系统性炎症是脓毒症发病期间死亡的主要因素之一。作者对假手术对照组、CLP组以及CLP+RKH处理组的小鼠腹腔灌洗液进行转录组学分析。结果显示RKH处理后，与CLP组相比其中全基因表达发生改变，且炎症因子表现下降趋势。进一步的，研究人员发现活AKK，AKK培养上清以及RKH处理能够明显降低系统性炎症反应以及腹腔巨噬细胞富集。此外，细胞体外刺激的结果显示RKH能够降低LPS诱导的多种巨噬细胞促炎反应。以上结论说明RKH可能通过抑制脓毒症引起的系统性炎症发挥保护作用。

现有的研究表明，Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）在脓毒症进展过程中对入侵病原体的系统反应起着重要作用，而RKH能够显著抑制巨噬细胞中TLR4下游的信号转导。研究团队使用FITC荧光素标记的LPS处理巨噬细胞，发现RKH能够显著抑制LPS的结合。结合上述结果，作者猜测RKH能够与LPS竞争性结合TLR4，并通过表面等离子共振技术、酶解实验、热稳定实验和分子对接技术验证了此观点。此外，研究团队通过免疫沉淀（IP）实验证明RKH通过抑制TLR4-MD2和TLR4-TLR4的二聚化实现对TLR4下游信号转导的抑制。引入TLR4敲除小鼠进行验证，小鼠进行CLP手术后，RKH对生存率，脏器损伤和系统性炎症反应没有保护作用。这些结果表明，RKH对致命性脓毒症的保护作用，至少部分是通过抑制TLR4信号传导而发生的。

为了扩大RKH在临床上治疗脓毒症的潜力，研究团队采用了巴马猪脓毒症动物模型。在巴马猪脓毒症模型中，RKH处理能够显著延长生存率，降低血清中多种损伤指标，缓解多脏器损伤以及减弱炎症反应。

最后，为了进一步评估RKH对人类免疫细胞促炎活性调节的效力，从脓毒症患者体内提取外周血单核细胞，并在体外分化为巨噬细胞。实验表明，RKH能够显著降低巨噬细胞IL-6的mRNA水平。此外，研究团队还发现RKH不影响脓毒症患者淋巴细胞正常功能。

该项研究该研究提供了脓毒症发展背景下宿主-微生物群落的相互作用的新证据，通过从活的AKK中提取发现一种新的三肽RKH，可能作为一种新的内源性TLR4拮抗剂。在成功地将其疗效转化为临床实践后，RKH可能作为一种新的潜在治疗方法来对抗致命性败血症。

文献引用

XIE S, LI J, LYU F, et al. 2023. Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis. Gut [J], 73: 78-91.

（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37553229/）

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脓毒症（sepsis）是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，病情凶险，病死率高。除全身炎症反应综合征和原发感染病灶的表现外，重症患者还常有器官灌注不足的表现。目前脓毒症的发病机制仍未完全阐明，围绕脓毒症进行的研究将为脓毒症的治疗和预防带来新的希望。

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